《锦衣卫》是由最近人气正旺的甄子丹和赵薇联袂担当主演。甄子丹因成功饰演叶问一角获得众多关注，更摘得北京大学生电影节的影帝桂冠，成为近期最受欢迎的功夫明星。而《锦衣卫》是他《叶问》后的又一部展示“甄功夫”的影片。而赵薇也因《画皮》与《赤壁》里面出色的演技获得了大家的认可，成为目前最受瞩目的女演员之一。

两位同为近期影视红人，之前曾共同出演《画皮》。但是戏中两人并没有太多的感情戏份。而这次《锦衣卫》中，他们将携手在紧张刺激的故事中共谱浪漫爱情。《锦衣卫》围绕明朝时期的特务机关锦衣卫展开，甄子丹饰演大内侍卫高手青龙，遭奸人追杀，赵薇则饰演青龙在逃亡路上遇到的女子乔花，二人在戏中会有诸多感情戏份展开。对于能再度合作，甄子丹和赵薇均表示非常开心，因为之前合作已很有默契，相信这次能有更好的互动。甄子丹更开玩笑说，这次在戏中不仅要把功夫打好，还要和赵薇好好谈一场“恋爱”。而赵薇则期待在片中的动作戏能大展身手。

《锦衣卫》更有现今最红人气组合飞轮海吴尊的加盟。吴尊之前在《剑蝶》的出演，已经显示了他精湛演技以及强大的票房号召力。这次他在片中任“判官”一角。“判官”一角可用亦正亦邪形容，与吴尊本身的气质反差巨大。吴尊更笑言这个角色对于他来说非常具有挑战性。